AP08 Kaila: Multiskalenmodellierung und de novo Design konformationeller Proteinschalter mit langer Reichweite

Konformationsänderungen über lange Distanzen sind von wesentlicher Bedeutung für die Regulation einer Vielzahl von Proteinen wie molekularen Chaperonen, Enzymen und Ionenkanälen sowie in der zellulären Signaltransduktion. Die molekularen Mechanismen dieser allosterischen Regulation sind noch sehr unzureichend verstanden. In diesem Projekt werden wir kombinierte quantenmechanische und molekulardynamische Multiskalenmodellierung verwenden, um strukturelle und mechanistische Einsichten in diese Art von molekularen Schaltungsvorgängen zu gewinnen. Als natürliches Modell wird uns das Chaperon Hsp90 dienen, welches in enger Zusammenarbeit mit verschiedenen experimentellen Gruppen dieses SFB bearbeitet werden wird. Besonderes Augenmerk werden wir dabei auf den Einfluss von post-translationalen Modifikationen und Bindung von Molekülen, welche die Hsp90 Aktivität modulieren, sowie katalytisch wichtige Dimerisierungsprozesse von Hsp90 legen. In weiterführenden Arbeiten werden wir de novo molekulare Schalter entwerfen, basierend auf den an Hsp90 erarbeiteten Prinzipien. Durch diese Arbeiten wollen wir den Grundstein für komplett neuartige elektrostatische Schalter legen, welche Konformationsänderungen während der ATP-Hydrolyse über lange Distanzen über ein Netzwerk von elektrostatischen Wechselwirkungen übertragen können.